Lokale immuuntherapie bij melanoom in een vroeg stadium

Relatief goedkoop, weinig bijwerkingen én het lijkt effectief: lokale behandeling van melanoom in een vroeg stadium met een lage dosis CpG. Analyses van eerdere studieresultaten zorgden voor veel optimisme over deze vorm van immuuntherapie. Bas Koster, arts-onderzoeker medische oncologie in de Amsterdam UMC hoopt dat hij nu samen met zijn collega’s door middel van de INTRIM-studie bij een grote groep patiënten kan aantonen dat de therapie recidieven kan voorkomen. “Als we ook in deze studie positieve resultaten kunnen laten zien, komen we heel dicht bij een nieuwe behandeling voor deze patiënten.”

Het aantal nieuwe melanoompatiënten stijgt al jaren; in 2018 waren het er in Nederland 7.046.1 Als na verwijdering van een verdachte moedervlek door de huisarts blijkt dat er sprake is van een melanoom, is er eigenlijk maar één behandeling: re-excisie door de chirurg. Die voert vervolgens ook een schildwachtklierprocedure uit. Daarmee wordt gezocht naar de lymfklier die het gebied van de tumor draineert, vaak de eerste plek waar uitzaaiingen zijn te vinden. “Wanneer daar geen uitzaaiingen gevonden worden, is de prognose van de patiënt een stuk beter dan wanneer zich daar wel tumorcellen bevinden,” vertelt Koster. De uitkomst van de schildwachtklierprocedure heeft echter in de meeste gevallen geen therapeutische consequenties. “Alleen patiënten met een hoogrisicomelanoom kunnen in aanmerking komen voor een aanvullende behandeling met anti-PD1- of BRAF/MEK-remmers, maar voor de rest bestaan er eigenlijk geen behandelopties. Het is gewoon afwachten.”

CpG

Daar zou dus in de toekomst wel eens verandering in kunnen komen. Resultaten van eerdere studies wijzen er namelijk op dat CpG een veelbelovende mogelijke nieuwe adjuvante behandeling lijkt bij klinisch stadium 1 en 2 melanoom.2 CpG bleek de afweeronderdrukkende werking van een melanoom op de schildwachtklier terug te kunnen draaien. Ook was te zien dat patiënten die het middel kregen bijna geen uitzaaiingen in de schildwachtklier hadden. Er was een significant verschil met patiënten die placebo hadden gekregen. Het vermoeden ontstond daarom dat de door CpG geactiveerde afweerrespons tumorcellen uit de schildwachtklier verwijderd had. De studie was echter opgezet om biologische eindpunten te bekijken, niet om ook op lange termijn te kijken naar de klinische situatie van de patiënten. “Om er zekerder van te zijn dat dit een effect was van de medicatie, hebben we retrospectief de patiënt- en tumordata van alle patiënten verzameld om te zien of er opnieuw melanoom was gediagnosticeerd.” Na een mediane follow-up van 88.8 maanden bleek de recidiefvrije overleving duidelijk verbeterd bij behandelde patiënten (2 van de 30) ten opzichte van patiënten die placebo hadden gekregen (9 van de 22). “Een significant verschil, dat standhield nadat de patiënten met positieve schildwachtklieren uit de vergelijking waren gehaald.”

CpG is een Toll-like receptor-9 (TLR-9)-agonist. Via TLR-9 stimuleert het onder andere plasmacytoïde dendritische cellen om grote hoeveelheden type 1 interferon aan te maken, die vervolgens andere dendritische cellen en T-cellen activeren. Koster: “Een lage dosis CpG wordt een week voor de schildwachtklierprocedure eenmalig lokaal ingespoten op de plaats waar het melanoom heeft gezeten. We gaan ervan uit dat het middel dan draineert naar de schildwachtklier, daar zijn werk doet en een gegeneraliseerde immuunrespons tegen de tumor opwekt.” Dat heeft een direct effect, maar zorgt ook voor T-celinductie. “In de eerdere studies hebben we kunnen aantonen dat er na behandeling tumorspecifieke T-cellen in de schildwachtklier en de circulatie detecteerbaar waren. We denken dat CpG door middel van dit mechanisme zelfs bescherming kan geven tegen afstandsmetastasen.”

Bijkomend voordeel is dat een eenmalige toediening van een lage dosis CpG relatief goedkoop is en dat er tot nu toe geen ernstige bijwerkingen gezien zijn. Nu is het zaak om de volgende stap te zetten. De eerdere studies werden gedaan bij een relatief kleine groep patiënten, maar binnenkort gaat de INTRIM-studie van start. Aan deze studie, mede geleid door prof. dr. Tanja de Gruijl en prof. dr. Fons van den Eertwegh, kunnen 214 patiënten met een T3/T4-melanoom (2 mm of dikker) die een schildwachtklierprocedure ondergaan deelnemen. Een week voor de schildwachtklierprocedure zullen zij een injectie met CpG of placebo krijgen. “We hopen dat we kunnen aantonen dat CpG ook echt de prognose van patiënten met melanoom in een vroeg stadium kan verbeteren. Dat zou natuurlijk uniek zijn, omdat er op dit moment nog niets is voor deze patiënten.”

Checkpointremmers

“Naast melanoom onderzoeken we momenteel ook of ditzelfde principe toegepast kan worden bij longkanker, borstkanker en alvleesklierkanker,” vertelt Koster. “We zetten vol in op lokale immuuntherapie bij tumoren in een vroeg stadium. We hopen dat we hiermee kunnen voorkomen dat die patiënten uitgebreide ziekte krijgen, met een middel dat relatief weinig bijwerkingen kent. Mogelijk dat met CpG ook voorkomen kan worden dat we deze patiënten moeten behandelen met hoge doseringen systemische immuuntherapie, wat een enorme impact op patiënten kan hebben.” Tevens wordt met de INTRIM-studie onderzocht – dit is een exploratief eindpunt – of patiënten die na de behandeling met lokale immuuntherapie toch een recidief krijgen, beter reageren op een systemische behandeling met checkpointremmers. “Voor succesvolle immuuntherapie heb je T-cellen nodig die de tumor kunnen herkennen, die op de juiste plek zitten en geactiveerd zijn. Wellicht dat CpG ervoor kan zorgen dat er door T-celinductie meer tumorspecifieke T-cellen in het lichaam circuleren en naar (micro)metastasen kunnen migreren. De checkpointremmers zorgen vervolgens voor de activatie van deze cellen.”

Meedoen?

De INTRIM-studie is zo opgezet dat patiënten vanuit andere centra alleen voor de eenmalige injectie naar de Amsterdam UMC verwezen hoeven te worden, waar tevens de informed consent-procedure plaatsvindt. Er is dus geen toestemming nodig van de lokale medisch-ethische commissie. De gehele standaard chirurgische behandeling en follow up kan daarna bij de eigen specialist plaatsvinden. Op www.trialregister.nl/trial/7156 kunt u extra informatie vinden. U kunt ook mailen naar INTRIM@vumc.nl, of bellen naar 020 444 2395.

Geschreven door
Frans Corthals

Referenties

  1. https://www.cijfersoverkanker.nl. Geraadpleegd juli 2019.
  2. Local adjuvant treatment with low-dose CpG-B offers durable protection against disease recurrence in clinical stage I-II melanoma: data from two randomized phase II trials. Clin Can Res 2017;23:5679-5686.