Onderling verschillende tumorcellen kunnen afwijkend reageren op behandeling

Bij de celdeling van colorectaal carcinoom treden veel fouten op bij de chromosoomverdeling, waardoor de tumorcellen onderling van elkaar kunnen verschillen. Dit blijkt uit onderzoek van het Hubrecht Instituut in samenwerking met het UMC Utrecht, waarvan de resultaten zijn gepubliceerd in Nature Genetics. Een belangrijk inzicht want verschillende tumorcellen kunnen verschillend reageren op een behandeling.

Omdat het niet mogelijk is om een levende menselijke tumor onder de microscoop te bekijken, werd voor dit vijf jaar durende onderzoek gebruik gemaakt van tumororganoïden. Dit zijn levende mini-organen gekweekt uit menselijke colorectale tumoren. Het creëren van een dergelijk organoïd neemt enkele weken in beslag. Deze organoïden werden vervolgens onder de microscoop bekeken. Op deze manier konden de onderzoekers voor het eerst live het proces van de chromosoomverdeling observeren. Bij elke celdeling kon worden geanalyseerd hoe de chromosoomverdeling verliep. “Wat we zagen was dat de tumororganoïden veel ernstige fouten maken in de celdeling en chromosoomverdeling”, vertelt Ana Bolhaqueiro, PhD-student en een van de onderzoeksters. “We moesten extra controle-experimenten uitvoeren om er zeker van te zijn dat er niets mis was met ons systeem, maar dat was niet het geval”.

In vergelijking met een gezond darmorganoïde maakte het overgrote deel van de tumororganoïden meer fouten in de celdeling en chromosoomverdeling. Daarnaast werd duidelijk dat het ene deel van een tumor meer fouten kan maken dan het andere deel van die tumor.

De frequentie waarmee cellen fouten maken in de chromosoomverdeling wordt chromosoominstabiliteit genoemd. Hierbij kan aneuploïdie optreden, een incorrect aantal chromosomen in een cel. De ene dochtercel heeft dan teveel chromosomen en de andere dochtercel te weinig.

Microscoop

Een van de moeilijkheden tijdens dit onderzoek was dat de microscoop aangepast moest worden. “Organoïden zijn vrij groot, daar moest de microscoop op aangepast worden zodat het DNA met een goede resolutie bekeken kon worden”, legt Ana Bolhaqueiro uit. “Ook de omstandigheden waren van belang. Bij teveel licht overleven de organoïden het niet, ook dit moest goed afgesteld worden”. Een andere moeilijkheid bleek het creëren van gezonde organoïden. Dit was van groot belang om het controleonderzoek uit te voeren. ‘’Het duurde zo’n drie jaar voordat we normale organoïden konden laten groeien. Ik vermoed dat dit komt doordat het kweekmedium voor normale organoïden nog niet helemaal geoptimaliseerd is”, aldus Ana Bolhaqueiro.

Overleven

Niet elke tumor kan even goed tegen fouten tijdens de celdeling. Sommige tumorcellen blijven na een fout in leven, andere tumorcellen overleven het niet. Deze eigenschappen van tumorcellen kunnen mogelijk hun reactie op behandeling beïnvloeden. “Wanneer tumorcellen niet precies hetzelfde zijn, kan het zo zijn dat sommige tumorcellen gevoelig zijn voor behandeling en andere tumorcellen niet. Dit kan leiden tot een slechte reactie op therapie”, vertelt Ana Bolhaqueiro. Dit verklaart tevens waarom een tumor soms weg lijkt maar toch terug kan komen.

Daarnaast kunnen deze resultaten mogelijk een aanknopingspunt zijn voor nieuwe therapeutische mogelijkheden. Wanneer bij een cel die al instabiel is de ernst en frequentie van de chromosoominstabiliteit wordt vergroot, neemt de kans toe dat de cel dit niet overleeft. Wellicht kan van dit mechanisme gebruik worden gemaakt in de toekomst.

Een andere therapeutische mogelijkheid is dat, wanneer het achterliggende mechanisme dat tot deze fouten leidt achterhaald wordt, dit mechanisme vernietigd kan worden. Bolhaqueiro: “Als dit mechanisme aangevallen wordt, maken de tumorcellen geen of minder fouten bij de celdeling en verdeling van chromosomen, waardoor de tumorcellen beter op een behandeling kunnen reageren. Dit is echter een lastige opgave en hier is nog veel onderzoek voor nodig”.

Therapie

Het is nog onduidelijk voor welke soort behandeling tumorcellen die van elkaar verschillen wel of niet gevoelig zijn. Bolhaqueiro: “Dat is een volgende vraag die belangrijk is om te onderzoeken en er zodoende achter te komen welke soort therapie bij welke patiënt het beste toegepast kan worden”.

Ana Bolhaqueiro ziet de toekomst en behandeling van colorectaal carcinoom dan ook positief in: “Met het vergroten van onze kennis van het DNA, chromosoominstabiliteit, het immuunsysteem, doelgerichte therapie, de combinatie van chemotherapie en radiotherapie, geloof ik dat we er komen. Er komt een moment waarop colorectaal carcinoom een chronische ziekte kan zijn”.

Geschreven door:
Iris Vermeulen

Referentie:
Bolhaqueiro A, et al. Nature Genetics. 2019:51,824-834.