AC5 speelt belangrijke rol bij arteriële vasoconstrictie bij diabetes

Onderzoekers van de Universiteit van Californië hebben onlangs aangetoond dat activatie van adenylyl cyclase 5 (AC5) bij patiënten met diabetes indirect kan leiden tot vasoconstrictie. De onderzoekers stellen dat AC5-activatie lokaal de cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)-productie verhoogt, waarna het proteïnekinase A (PKA)-molecuul wordt geactiveerd. Dit leidt tot een verhoging in activiteit van het calciumkanaal, met vasoconstrictie tot gevolg.

Patiënten met diabetes lopen een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten, waaronder beroertes en een hoge bloeddruk. Deze vasculaire complicaties zijn vaak gelinkt aan verhoogde bloedglucosewaarden (hyperglycemie). Hyperglycemie wordt geassocieerd met PKA-afhankelijke activatie van calciumkanalen in arteriële spiercellen wat kan leiden tot vasoconstrictie. Het is echter nog onduidelijk hoe verhoogde glucosewaarden in het bloed het PKA-molecuul activeren.

Op basis van voorgaand onderzoek stelden de onderzoekers dat verhoogd bloedglucose de AC-activiteit kan stimuleren wat leidt tot productie van cAMP en activatie van PKA-afhankelijke calciumkanalen. Door gebruik te maken van superresolutiemicroscopie werd vastgesteld dat AC5 zich op een relatief kleine afstand (53 nm) van de calciumkanalen bevindt wat de onderzoekers aanleiding gaf om AC5 verder te onderzoeken. Om te bepalen of AC5 noodzakelijk is voor cAMP-synthese in reactie op verhoogde bloedglucose werd gebruik gemaakt van wild-type (WT) arteriële spiercellen en spiercellen waar het AC5 gen inactief was (AC5^-/-). Beide cellijnen waren verkregen uit een diabetes geïnduceerd muismodel. Toename van extracellulair glucose resulteerde in een significante toename van de cAMP-synthese in de WT- maar niet in AC5^-/--spiercellen.

Daarnaast werd gekeken naar de invloed van AC5 op PKA-gemedieerde calciumkanalen. Een verhoogde bloedglucosewaarde gaf een significante toename van de calciumconcentratie in WT arteriële spiercellen. In de AC5^-/--spiercellen werd echter onder dezelfde glucosecondities geen verhoogde calciumconcentratie gevonden. De onderzoekers concludeerden dat AC5-activatie lokale cAMP-synthese stimuleert en daarmee PKA-gemedieerde calciumkanalen activeert.

De onderzoekers laten hiermee zien dat AC5 een belangrijke rol speelt in het mechanisme dat leidt tot vasoconstrictie tijdens diabetische hyperglycemie. Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen hoe diabetische hyperglycemie het AC5-eiwit activeert, maar de onderzoekers vermoeden een rol voor G-proteïnegekoppelde receptoren.

Bron: Syed AU, et al. Adenylyl cyclase 5-generated cAMP controls cerebral vascular reactivity during diabetic hyperglycemia. J Clin Invest. 2019; doi: 10.1172/JCI124705.Link naar het artikel