Een nieuw duaal kankerdodend virus

Voor het eerst is het wetenschappers gelukt een virus te ontwikkelen dat doelgericht kanker-geassocieerde fibroblasten in solide tumoren aanpakt. Het virus, enadenotucirev, zorgt ervoor dat kankercellen een bispecifieke T-cel engager gaan produceren, dat zowel de kankercellen doodt als de immunosuppressieve micro-omgeving opheft die ontstaat door kanker-geassocieerde fibroblasten. Enadenotucirev is genetisch geprogrammeerd om alleen kankercellen te infecteren en gezonde cellen met rust te laten.

Kanker-geassocieerde fibroblasten faciliteren weefselinvasie, sturen angiogenese aan en zorgen voor behoud van een immunosuppressieve micro-omgeving rondom solide tumoren. Deactivatie van de kanker-geassocieerde fibroblasten met behulp van eiwitten leek veelbelovend, maar hierbij werden ook gezonde fibroblasten beschadigd, zoals die in de spieren, galblaas, blaas en beenmerg. Dit leidde tot evidente toxiciteit. Er bleek een noodzaak te zijn om de behandeling specifiek op kanker-geassocieerde fibroblasten te richten.

Bij het onderzoek naar de twee belangrijkste effecten van kanker-geassocieerde fibroblasten – weefselinvasie en immunosuppressie – werden de zogeheten bispecifieke T-cellen ontdekt. Deze doden direct kankercellen èn activeren tegelijkertijd de T-cellen in de tumor die hierdoor de kanker-geassocieerde fibroblasten ten gronde brengen. Tot op heden bleek echter het toedienen van deze engagers op de juiste tumorlocatie een te grote uitdaging. De ontwikkeling van methode om bispecifieke T-cel-engagers bij een tumor te krijgen, zonder gezonde fibroblasten aan te tasten, was al enige tijd een wens van veel onderzoekers.

Freedman en collega’s is dit nu gelukt. Zij ontwikkelden een oncolytisch virus dat in staat is genetische informatie te encoderen en specifieke biologische effecten in gemetastaseerde tumoren uit te oefenen. In de huidige studie onderzochten zij de effecten van enadenotucirev (EnAd), een oncolytisch virus dat een bispecifieke T-cel-engager tot expressie brengt, in humane cellijnen en tumorbiopten, waaronder maligne ascites en prostaatkankerweefsel. EnAd had al eerder goede stabiliteit en biologische beschikbaarheid laten zien in in vitro-studies.

De onderzoekers zagen dat een behandeling met EnAd in het prostaatkankerweefsel een activatie van tumorinfiltrerende PD1+ T-cellen teweegbracht. Deze T-cellen waren in staat de kanker-geassocieerde fibroblasten te doden. In ascitesvocht zagen zij dat EnAd leidde tot een depletie van immunosuppressieve factoren afkomstig van kanker-geassocieerde fibroblasten, en hiernaast een upregulatie van pro-inflammatoire cytokines en toegenomen genexpressie van markers van antigeenpresentatie, T-celfunctie en T-celtransport. Het toedienen van EnAd aan gezond humaan beenmerg leidde niet tot toxiciteit of ongewenste T-celactivatie.

De onderzoekers stellen dat door EnAd toe te dienen het hen gelukt is actief zowel kankercellen als kankergeassocieerde fibroblasten te doden, èn de immunosuppressie ten gevolge van kanker-geassocieerde fibroblasten op te heffen. De effecten van EnAd traden op zonder dat gezonde fibroblasten aangetast werden. De onderzoekers verwachten al komend jaar EnAd in vivo te kunnen onderzoeken bij patiënten met carcinomen.

Door: Judith Cohen

Bron: Freedman JD et al. An Oncolytic Virus Expressing a T-cell Engager Simultaneously Targets Cancer and Immunosuppressive Stromal Cells. Cancer Research 2018;Nov 18. Epub ahead of print.

Link naar artikel

Tags: , , , , , , ,