“Siltuximab is een uiterst belangrijke nieuwe behandeloptie”

Dr. Van Rhee over diagnose en behandeling van multicentrische ziekte van Castleman

Rhee

Door drs. M. Tent

Advertorial – Met de goedkeuring van siltuximab (Sylvant®) is er voor het eerst een geregistreerde behandeling voor de ernstige, multicentrische vorm van de ziekte van Castleman (MCD) bij volwassenen die hiv- en humaan herpesvirus-8-negatief zijn. Dr. Frits van Rhee is betrokken bij het registratieonderzoek naar siltuximab. “Ik gebruik het als eerstelijnsbehandeling bij MCD en ben er erg blij mee.”

Van Rhee woont en werkt al tientallen jaren in het buitenland, eerst in Groot-Brittannië, tegenwoordig in de Verenigde Staten. Daar is hij werkzaam in het Myeloma Institute for Research and Therapy, aan het universitair medisch centrum van Arkansas. Zijn huidige onderzoek is vooral gericht op immunotherapie bij myeloma. Verder geldt Van Rhee wereldwijd als een van de belangrijkste experts in de ziekte van Castleman (CD). Dit gesprek met hem vond plaats tijdens de jaarlijkse meeting van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), die van 30 mei tot 3 juni 2014 in Chicago werd gehouden.

Symptomen en impact
Van Rhee vertelt dat CD, ook wel benigne reuzenlymfoom genoemd, zich manifesteert als lymfadenopathie. De ziekte heeft twee klinische uitingsvormen: zij kan unicentrisch zijn (unicentric CD, UCD) en zich manifesteren in bijvoorbeeld de nek of oksel, of multicentrisch (multicentric CD, MCD). (1-3)
“Patiënten met MCD voelen zich in het algemeen onwel: ze zijn vermoeid, functioneren niet meer goed, kunnen vaak niet goed meer werken. Het is te vergelijken met chronische, ernstige griepsymptomen. Op de wat langere duur kampen ze veelal met koorts, nachtelijk transpireren en gewichtsverlies”, zegt Van Rhee. “Deze patiënten presenteren zich vaak met opgezette lymfeklieren die hun zorgen baren.”
De impact op het leven van de patiënt is in geval van multicentrische ziekte aanzienlijk. Van Rhee: “Hoewel deze aandoening ‘benigne’ wordt genoemd, ontstaat bij sommige patiënten multiorgaanfalen, kunnen ze nierdialyse en beademing nodig hebben, en uiteindelijk overlijden. De 5-jaarsoverleving is met de huidige therapieën 65%, lager dus dan bij een aantal typen tumoren. In minder ernstige gevallen van MCD is evengoed sprake van aanzienlijke aantasting van de kwaliteit van leven.”

Diagnose
Als een patiënt mogelijk MCD heeft, moet allereerst de juiste diagnose worden gesteld, aldus Van Rhee, die eraan toevoegt dat dit niet altijd eenvoudig is. Bij een patiënt die zich met lymfadenopathie en symptomen als malaise en koorts presenteert, zal de arts in eerste instantie denken aan lymfomen. Er wordt dan een lymfeklier-biopt afgenomen voor verder onderzoek. “Aangezien het een zeldzame ziekte betreft, zal de diagnose niet altijd meteen gesteld worden; daar is een ervaren patholoog voor nodig. Soms loopt de diagnose nogal vertraging op en daarmee ook het instellen van de behandeling.”
Van Rhee onderscheidt drie histopathologische varianten van MCD: ten eerste de hyaliene-vasculaire variant, gekenmerkt door abnormaal voorkomende, kleine follikels en capillaire proliferatie; ten tweede de plasmacellulaire variant, geassocieerd met uitgesproken interfolliculaire plasmacytose. “De derde variant komt voornamelijk voor bij hiv-positieve en humaan herpesvirus-8 (HHV-8)-positieve patiënten. Dit is een belangrijk onderscheid, omdat de behandeling bij deze laatste variant sterk afwijkt.”

Pathologie
Van Rhee benadrukt dat je van een patiënt bij wie zojuist MCD is vastgesteld, vooral drie dingen wilt weten. Dat is ten eerste of de ziekte uni- of multicentrisch is. “Bij unicentrische ziekte bestaat de behandeling doorgaans uit resectie van de betreffende lymfeklier. De prognose is uitstekend: het genezingspercentage ligt boven de 95%. Bij multicentrische ziekte is het van groot belang dat een ervaren patholoog naar de biopsie kijkt en de diagnose stelt. De pathologie kan soms sterk lijken op die van andere aandoeningen; lupus is een goed voorbeeld. Het is dus niet alleen de lymfeklierpathologie die de diagnose bepaalt.” Ten tweede moet worden vastgesteld of de patiënt hiv- en HHV-8-positief is. Ten derde is het van belang te weten of er sprake is van overproductie van interleukine-6 (IL-6).
De lymfenodulen die zich bij MCD hebben gevormd produceren IL-6, legt Van Rhee uit. “Het is dit molecuul dat ervoor verantwoordelijk is dat de patiënt zich niet goed voelt: het veroorzaakt de al genoemde griepachtige verschijnselen, en kan laboratoriumafwijkingen veroorzaken, zoals anemie en laag serumproteïne. IL-6 is ook een groeifactor voor de cellen in de lymfenodulen, die hierdoor in omvang toenemen en op termijn soms transformeren tot lymfomen. Indirect induceert IL-6 bovendien lekkage van de kleine bloedvaten, wat oedeemvorming in bijvoorbeeld de benen, borst en buik tot gevolg kan hebben. Verder kan IL-6 het immuunsysteem zodanig ontregelen, dat het antilichamen tegen eigen organen gaat produceren. IL-6 is de ‘key player’ bij MCD.”

Resultaten trial
Siltuximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam dat IL-6 bindt en neutraliseert. “MCD is een weesziekte die voor de komst van siltuximab geen standaard behandeling kende”, aldus Van Rhee. Hij was nauw betrokken bij de fase II-trial die zeer onlangs tot goedkeuring van siltuximab in Europa en de Verenigde Staten heeft geleid. (4) “Het was de eerste  gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie ooit bij MCD. Patiënten uit 19 verschillende landen uit de hele wereld hebben geparticipeerd. De deelnemers werden gerandomiseerd naar siltuximab of placebo. De groep die de actieve behandeling kreeg, deed het significant beter. Er hebben zich tijdens de studieperiode maar heel weinig ernstige bijwerkingen voorgedaan. Eén patiënt vertoonde een zodanige reactie op siltuximab dat deze het gebruik ervan staakte. In het algemeen waren de bijwerkingen mild en leidden ze niet tot het staken van de behandeling. Sommige patiënten hadden wat jeuk of huiduitslag. Over het geheel genomen wordt siltuximab erg goed verdragen.”
Toediening is intraveneus gedurende 1 uur en vindt aanhoudend elke drie weken plaats. Van Rhee is zeer ingenomen met de resultaten. (4-5) “Siltuximab leidt bijzonder snel tot vermindering van de symptomen. De patiënt voelt zich al na een of twee doses beter. Op de langere duur induceert de behandeling een verkleining van de lymfenodulen. In de meerderheid van de gevallen zijn patiënten weer in staat normaal te
functioneren.”

Belang
Van Rhee vat het belang van de resultaten als volgt samen: “Ze tonen duidelijk aan dat patiënten baat hebben bij deze therapie. We hebben hiermee een heel belangrijk nieuw instrument in handen voor de behandeling van volwassenen met symptomatische multicentrische MCD die hiv- en HHV-8-negatief zijn. Ik gebruik het als eerstelijnsbehandeling bij deze populatie en ben er erg blij mee.”

Referenties
1. van Rhee F, Stone K, Szmania S, et al. Castleman disease in the 21st century: an
update on diagnosis, assessment, and therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2010;8:486-98.

2. Fajgenbaum DC, van Rhee F, Nabel CS. HHV-8-negative, idiopathic multicentric Castleman
disease: novel insights into biology, pathogenesis, and therapy. Blood. 2014;123(19):2924-33.

3. Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ, et al. The clinical spectrum of Castleman’s disease. Am J Hematol. 2012;87:997-1002.

4. van Rhee F, Wong RS, Munshi N. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:966-74.

5. SYLVANTR (siltuximab) European Prescribing Information (2014). Jansen, Inc.

Dit interview is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Janssen
(PHNL/SIL/0714/0001)

Bron: Oncology News International september 2014